Das duktale Pankreasadenokarzinom zählt zu den prognostisch ungünstigsten Tumorerkrankungen. Zur Behandlung stehen mehrere, teils komplexe Chemotherapien zur Verfügung, deren Wirksamkeit bei gleichzeitig erheblicher Toxizität begrenzt ist. Insbesondere im metastasierten Stadium ist das Gesamtüberleben weiterhin kurz und der Bedarf an wirksameren, gezielteren Therapieansätzen entsprechend hoch. [1]
Der oral einzunehmende Pan-RAS-Hemmer Daraxonrasib könnte nun einen grundlegenden Therapiewandel einleiten. RAS-Proteine wirken in der Tumorzelle wie molekulare Schalter: Im aktiven Zustand leiten sie Signale für Zellwachstum und Zellteilung weiter. Bei mehr als 90 % der Pankreasadenokarzinome liegen aktivierende RAS-Mutationen vor [2]. Daraxonrasib bindet zunächst an das körpereigene Protein Cyclophilin A. Gemeinsam lagern sich beide an die aktive, GTP-gebundene Form von RAS an. Der dabei entstehende Dreifachkomplex blockiert die Stelle, über die RAS Wachstumssignale an nachgeschaltete Signalwege weitergibt. Anders als mutationsspezifische Wirkstoffe kann Daraxonrasib verschiedene mutierte RAS-Varianten sowie Wildtyp-RAS in ihrer aktiven Form hemmen. [2]
In der Phase-III-Studie RASolute 302 erhielten 500 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom und aktivierenden RAS-Mutationen Daraxonrasib oder Standardchemotherapie. Das mediane Gesamtüberleben betrug 13,2 gegenüber 6,7 Monaten (HR 0,40), das progressionsfreie Überleben 7,2 gegenüber 3,6 Monaten (HR 0,49). Therapiebedingte Nebenwirkungen ab Grad 3 traten unter Daraxonrasib seltener auf als unter Chemotherapie. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Hautausschlag und Stomatitis. [3]
Die mutationsübergreifende Hemmung des lange als kaum direkt angreifbar geltenden RAS-Signalwegs macht Daraxonrasib zu einer Sprunginnovation in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Der Wirkstoff ist derzeit noch nicht zugelassen.
Literatur:
1 National Cancer Institute. Pancreatic Cancer Treatment (PDQ®) – Health Professional Version. 2025.
2 Jiang J et al. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discov. 2024;14(6):994–1017.
3 O’Reilly EM et al.; RASolute 302 Trial Investigators. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2026. doi:10.1056/NEJMoa2605555.