Sotatercept erweitert seit 2024 das therapeutische Spektrum bei pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH). Nun wurde der Wirkstoff auch für Patient:innen mit der WHO-Funktionsklasse IV zugelassen, einer Hochrisikogruppe mit schweren Symptomen und Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz.
Pathophysiologie und WHO-Funktionsklassen
PAH ist eine progressive Erkrankung der kleinen Lungenarterien mit Endotheldysfunktion, Proliferation glatter Muskelzellen und Fibrose, die zu einem Anstieg des pulmonal-vaskulären Widerstands und schließlich zu Rechtsherzversagen führt. Klinisch reicht das Spektrum von asymptomatischer Belastbarkeit (WHO-Funktionsklasse I) bis zu Symptomen bei jeglicher körperlicher Aktivität und Rechtsherzinsuffizienz (WHO-Funktionsklasse IV).
Aktuelle und erweiterte Indikation
Sotatercept ist in der EU seit 2024 für erwachsene Patient:innen mit PAH in WHO-Funktionsklasse II–III in Kombination mit Hintergrundtherapie zugelassen. Nun erfolgte auf Basis der CHMP-Empfehlung eine Indikationserweiterung, sodass auch Patient:innen in WHO-Funktionsklasse IV behandelt werden können. Diese Patienten weisen trotz maximaler Therapie ein hohes Risiko für Dekompensation und Tod auf.
Wirkmechanismus: Eingriff in Zellwachstums-Signalwege
Bei PAH besteht ein Ungleichgewicht zwischen proproliferativen und antiproliferativen Signalwegen in den Endothel- und Muskelzellen der Lunge. Antiproliferative, BMPR2-vermittelte Signalwege sind reduziert, während proliferationsfördernde, Activin-Smad2/3-abhängige Signale überwiegen, was zum pathologischen Umbau der Lungengefäße führt.
Sotatercept ist ein Fc-Fusionsprotein mit der extrazellulären Domäne des Activin-Rezeptors Typ IIA. Es fungiert als „Ligandenfalle“, indem es Activin-Klasse-Liganden wie Activin A bindet. Dadurch wird die Smad2/3-Signaltransduktion abgeschwächt und das gestörte Gleichgewicht zugunsten antiproliferativer BMPR2-Signalwege verschoben. Im Unterschied zu rein vasodilatatorischen Pharmaka adressiert Sotatercept somit den Krankheitsmechanismus und eröffnet eine neue Dimension in der PAH-Therapie.
Studiendaten bei Hochrisiko-Patient:innen
Die Zulassungserweiterung für Sotatercept erfolgte aufgrund der Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen ZENITH-Studie. 172 erwachsene Patient:innen mit PAH der WHO-Funktionsklasse III oder IV und hohem Mortalitätsrisiko erhielten zusätzlich zur PAH-Hintergrundtherapie alle drei Wochen entweder Sotatercept oder Placebo als subkutane Injektion.
Primärer Endpunkt war ein kombinierter Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkt aus der Zeit bis zum Tod, Lungentransplantation oder PAH-bedingter Hospitalisierung ≥ 24 Stunden. Bei der geplanten Interimsanalyse wurde unter Sotatercept eine 76 %ige Risikoreduktion des primären kombinierten Endpunkts beobachtet (HR 0,24; 95 %-KI 0,13–0,43; p < 0,0001), woraufhin die Studie aufgrund der günstigen Wirksamkeit vorzeitig beendet wurde. Ergebnisse zu sekundären Endpunkten zeigten außerdem Vorteile von Sotatercept hinsichtlich Lebensqualität, 6-Minuten-Gehstrecke, NT-proBNP und pulmonalem Gefäßwiderstand.
Die Ergebnisse sprechen für einen substanziellen Zusatznutzen von Sotatercept bei Hochrisiko-Patient:innen unter maximaler Therapie.
Literaturverzeichnis
Acceleron Pharma, Inc., & Merck & Co., Inc. (2025). A study of sotatercept in participants with pulmonary arterial hypertension (PAH) WHO FC III or FC IV at high risk of mortality (ZENITH) (NCT04896008). https://clinicaltrials.gov/study/NCT04896008
American College of Cardiology. (2025). ZENITH trial: Sotatercept effectively reduces composite outcome in high-risk pulmonary arterial hypertension. American College of Cardiology. https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Journal-Scans/2025/03/24/16/30/mon-9am-zenith-acc-2025
BREATH – Zentrum für Lungenerkrankungen Hannover. (2024). News: Sotatercept bei pulmonal-arterieller Hypertonie. https://www.breath-hannover.de/news-medien/news/news-detailseite.html?tx_news_pi1%5Bnews%5D=886&cHash=7151bc5c0e5bb7529b539f43a3580923
Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e. V. (2022). Pocket-Leitlinien: Pulmonale Hypertonie (Version 12/2022). https://leitlinien.dgk.org/files/12_2022_pocket_leitlinien_pulmonale_hypertonie.pdf.
MSD Deutschland GmbH. (2026). Winrevair® (Sotatercept): Fachinformation (Stand Januar 2026).
Siebenand, S. (2023). Sotatercept weist neues Wirkprinzip auf. Pharmazeutische Zeitung. https://www.pharmazeutische-zeitung.de/sotatercept-weist-neues-wirkprinzip-auf-136268/